Evidencia en vida real
Introducción
La teduglutida es un análogo sintético del GLP-2 nativo, con una vida media más prolongada. Se ha desarrollado como un tratamiento específico para promover la adaptación intestinal en los pacientes con falla intestinal secundaria a síndrome de intestino corto.
La droga fue aprobada para el uso en pacientes adultos en Estados Unidos por la FDA y en la Unión Europea (EMA) en el año 2012. Su uso en pacientes pediátricos se autorizó en Europa en 2016 y en Estados Unidos en 2019.
Chile es uno de los países de latinoamérica con experiencia en el uso de teduglutida tanto en pacientes adultos como pediátricos y fue aprobado por el ISP en el año 2019.
Los reportes del uso de la teduglutida han demostrado seguridad y efectividad con su uso prolongado.
En el 2023 se presentó la experiencia de la serie más extensa de pacientes adultos con falla intestinal en un centro de referencia en Argentina:
Rehabilitación intestinal posquirúrgica utilizando el análogo semisintético del péptido símilglucagón tipo 2 (sGLP-2) en un centro de referencia. ¿Es posible lograr la independencia de la nutrición parenteral y sGLP-2?
Autores: Solar H, Doeyo M, Ortega M, De Barrio S, Olano E, Moreira E, Buncuga M, Manzur A, Crivelli A, Gondolesi G.
Introducción
- Los pacientes adultos con menos de 200 cm de intestino delgado se definen como pacientes con síndrome de intestino corto (SIC).1
- La insuficiencia intestinal se define como la reducción de la función intestinal por debajo del mínimo necesario para la absorción de macronutrientes y/o agua y electrolitos y la necesidad de suplementación endovenosa (EV).
- La nutrición parenteral (NP) continúa siendo la primera línea de tratamiento para los pacientes con insuficiencia intestinal; sin embargo, las complicaciones asociadas a la NP constituyen las principales indicaciones de trasplante de intestino.
- En la mayoría de los países de ingresos medios, el trasplante de intestino aún no se ha desarrollado. En las últimas décadas, se han aplicado procedimientos quirúrgicos que buscan transformar una anatomía desfavorable en una más favorable, como por ejemplo la cirugía de reconstrucción autóloga del tracto gastrointestinal (CRATGI).
- Recientemente, la rehabilitación intestinal ha mejorado mediante el uso del análogo recombinante del péptido símil glucagón tipo 2 (sGLP-2) humano, teduglutide.
- Teduglutide se ha convertido en la primera opción médica para pacientes con insuficiencia intestinal crónica secundaria a SIC,1 con el potencial para reducir o eliminar la necesidad de NP.
- En los estudios controlados con placebo de fase III y sus extensiones a largo plazo, bajo un algoritmo estricto para la disminución gradual de la NP, los pacientes que recibían sGLP-2 alcanzaron y mantuvieron las respuestas clínicas al tratamiento, evidenciado por:
- reducciones en el volumen semanal de la NP;
- días adicionales sin infusión de NP;
- independencia total de la NP para algunos pacientes.
- Los resultados iniciales obtenidos en nuestro centro con la aplicación de la CRATGI nos permitieron identificar un grupo de pacientes que podrán alcanzar la autonomía intestinal, pero dentro de un período prolongado de tiempo (>200 días).
- Por ello, elaboramos un protocolo para mostrar el beneficio de combinar la cirugía seguida por el tratamiento con análogos de sGLP-2 para reducir este período de tiempo, con el objetivo de minimizar las complicaciones relacionadas con los accesos para la NP y aumentar el tiempo libre de NP.
- Este informe describe los resultados del seguimiento de una de las series más extensas de pacientes adultos con insuficiencia intestinal crónica (IIC) tratados con sGLP-2 como parte de un programa multidisciplinario integral en América Latina.
Materiales y Métodos
- Se desarrolló un estudio prospectivo observacional sobre pacientes adultos evaluados inicialmente en el programa especializado de rehabilitación intestinal que recibieron sGLP-2 entre junio de 2014 y marzo de 2020.
- Entre los 326 pacientes adultos con insuficiencia intestinal incluidos en la base de datos prospectiva, 171 (73,1%) tenían SIC como diagnóstico principal.
- 108 pacientes se sometieron a CRATGI; el 68,5% alcanzó la suficiencia intestinal con el tratamiento médico estándar.
- Una vez que el volumen de NP alcanzaba una “meseta” y no se podía continuar su descenso durante un período de seis meses, el paciente era considerado candidato para recibir sGLP-2.
- 12 pacientes iniciaron tratamiento con sGLP-2, y 5 pacientes fueron derivados de otros centros posterior a la realización de CRATGI y se incluyeron en el estudio prospectivo observacional. Un paciente inició el tratamiento con sGLP-2 en este centro y luego continuó el seguimiento en su país de origen (Uruguay).
- Se registraron los siguientes datos de los pacientes: características demográficas, etiología del SIC, tiempo con NP domiciliaria prequirúrgica, tipo de anatomía remanente (PSAT, por sus siglas en inglés), longitud intestinal residual (LIR), volumen de NP al momento del alta hospitalaria, volumen de NP al inicio del tratamiento con sGLP-2, tiempo hasta lograr la independencia de la NP, tiempo de tratamiento y respuesta.
- Se consideraba que se había logrado la independencia de la NP si ésta no se reiniciaba después de seis meses de su suspensión.
Protocolo de tratamiento con sGLP-2:
- Para ser incluidos en el protocolo de tratamiento, los pacientes debían
- haber sido sometidos a CRATGI.
- firmar el consentimiento informado
- realizar una colonoscopía (para excluir la existencia de pólipos, enfermedades malignas o evidencia de enfermedad intestinal inflamatoria) y un laboratorio completo.
- Se administró sGLP-2 0,05 mg/kg/día por vía subcutánea una vez al día.
- Los pacientes se consideraron “respondedores tempranos” si el volumen de NP se redujo más del 20% del inicial antes de la semana 24 y “respondedores tardíos” si la respuesta se producía después de las 24 semanas de tratamiento con sGLP-2.
Resultados
- Diecisiete pacientes adultos diagnosticados con insuficiencia intestinal crónica secundaria a SIC, con una media de edad de 40,2 años (± 16,8 DE), fueron tratados con sGLP-2 entre junio de 2014 y marzo de 2020 en Argentina.
- Todos los pacientes fueron sometidos a CRATGI, y posterior a este procedimiento, el PSAT se modificó en 16 de los 17 pacientes (94,1%) a un tipo más favorable:
- De tipo 1 a tipo 2 (52,9% de los pacientes) y a tipo 3 (41,1% de los pacientes).
- Todos los pacientes con un PSAT tipo 2 obtuvieron un 50% de colon en continuidad.
- Solamente un paciente no mejoró su anatomía previa y permaneció con una anatomía tipo 1.
- Los pacientes fueron divididos en 3 grupos según su LIR, y la longitud media por grupo fue de: a) 19,9 cm (±13,7 DE), b) 65 cm (±7,07 DE), y c) 100 cm.
- El tiempo medio desde el inicio de la NP al inicio de sGLP-2 fue de 338,9 semanas (± 283,2 DE).
- Luego del inicio del tratamiento con sGLP-2, y hasta la última visita de seguimiento, el volumen medio de la NP se redujo ≥ 20% en 16/17 pacientes (94,2% respondedores).
- El volumen medio al inicio del sGLP-2 era de 12,1 ± 3,9 l/semana, y en la última visita, se podía reducir hasta 4,1 ± 3,9 l/ semana (p = 0,0001).
- El 66,5% de los pacientes recibió una media de tiempo de tratamiento de 25,8 semanas (3,4 – 54,0) y pudo suspender la NP. Uno de ellos reinició la NP debido a litiasis renal e insuficiencia renal aguda.
Reducción del volumen requerido de NP (media ± DE) al inicio del tratamientocon sGLP-2 y a las 4, 8, 12, 16, 20, 24 semanas y en el último seguimiento.
Resumen de la anatomía intestinal de los pacientes, y de la NP, peso, e IMC al alta hospitalaria, inicio del sGLP-2 y en la actualidad, en base a la longitud intestinal residual.
| Nº | *LIR (cm) |
*PSAT | Tiempo entre CRATGI e inicio de sGLP-2(sem.) |
Volumen de NP (L/semana) | Peso (kg) | IMC | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Al alta | Al inicio de sGLP-2 | Actual | Al inicio de sGLP-2 | Actual | Al inicio de sGLP-2 | Actual | ||||
| 1 | 8 | 2 | 149 | 24,5 | 17,5 | 6 | 58,2 | 53,2 | 21,12 | 19,31 |
| 2 | 8 | 2 | 78 | 24,5 | 8,8 | 3,9 | 67 | 67,5 | 25,22 | 25,41 |
| 3 | 10 | 3 | 167 | 21 | 8 | 4 | 46,5 | 44,7 | 20,39 | 19,6 |
| 4 | 10 | 3 | ND | ND | 9,1 | 6,8 | 57,9 | 57,8 | 18,91 | 18,87 |
| 5 | 15 | 2 | 84 | 17,5 | 12 | 0 | 49,6 | 40,2 | 20,38 | 16,77 |
| 6 | 15 | 3 | 294 | 17,5 | 17,5 | 4,5 | 55,1 | 51,5 | 20,24 | 18,92 |
| 7 | 16,5 | 3 | 64 | 17,5 | 10 | 0 | 51 | 56 | 18,29 | 20,08 |
| 8 | 22 | 3 | 333 | 28 | 10 | 10 | 68 | 69,2 | 20,24 | 24,52 |
| 9 | 25 | 3 | 95 | 28 | 18 | 0 | 70 | 62,9 | 18,29 | 20,54 |
| 10 | 40 | 2 | 971 | 10 | 8 | 6 | 48 | 50,8 | 24,09 | 22,28 |
| 11 | 50 | 2 | 548 | 24,5 | 10 | 8 | 45,2 | 45 | 22,86 | 20,82 |
| 12 | 60 | 2 | 44 | 17,5 | 10 | 0 | 50,5 | 51,5 | 21,05 | 25,18 |
| 13 | 60 | 2 | 1105 | 21 | 10 | 0 | 53,5 | 51,8 | 20,92 | 21,39 |
| 14 | 60 | 3 | 38 | 17,5 | 12,5 | 0 | 63,7 | 59 | 24,45 | 20,94 |
| 15 | 70 | 2 | 723 | 14 | 14 | 6 | 68,5 | 69,3 | 21,38 | 21,63 |
| 16 | 75 | 2 | 134 | 17,5 | 10 | 0 | 85,1 | 91,5 | 26,86 | 28,88 |
| 17 | 100 | 1 | ND | 21 | 21 | 12 | 60 | 59,7 | 23,44 | 23,32 |
| Media DE |
3,9 (±28,7) |
254,56 (±351,38) |
20,1 (±4,9) |
12,1+ (±3,9) |
4,1+ (±3,9) |
58,7 (±10,6) |
57,8 (±12,1) |
22,01 (±2,27) |
21,6 (±2,99) |
|
*Longitud intestinal posquirúrgico **Tipo de anatomía remanente (PSAT, por sus siglas en inglés)
+p < 0,05 ND: No disponible
- 14 pacientes (82,3%) fueron respondedores tempranos (<24 semanas de tratamiento) y dos pacientes (11,8%) fueron respondedores tardíos (>24 semanas de tratamiento).
- Actualmente, siete pacientes (53,8%) continúan sin NP con una media de 165,6 semanas. El volumen, las calorías y los días de NP se redujeron en todos los pacientes.
- Cuatro de siete pacientes (57,1%) que discontinuaron la NP también pudieron discontinuar el tratamiento con sGLP-2.
- Por lo tanto, el uso de sGLP-2 aumentó la tasa de éxito general de la independencia de la NP posterior a la CRATGI al 76% (82/108).
- Eventos adversos (EA):
- Los EA registrados durante el estudio incluyeron: distensión abdominal (11/17; 64,7%), dolor abdominal (8/17; 47,1%), nauseas (6/17; 35,3%), constipación (1/17; 5,9%), artralgias (2/17; 11,8%), erupción cutánea (2/17; 11,8%) e insuficiencia renal secundaria a glomerulonefritis rápidamente progresiva (1/17; 5,9%).
- Tres pacientes discontinuaron el tratamiento de forma temporaria debido a EA (distensión abdominal, artralgias, e insuficiencia renal); dos de ellos pudieron reiniciar el tratamiento con sGLP-2 a dosis completa, 1 reinició con el 50% de la dosis debido a la insuficiencia renal.
- Todos los EA resolvieron o mejoraron espontáneamente después de la suspensión transitoria de sGLP-2.
Discusión
- El porcentaje de pacientes que alcanzó la autonomía intestinal durante el tratamiento con sGLP-2 fue mayor a los publicados en la bibliografía, incluso en estudios de fase III. Solamente un centro informó resultados similares.
- Se ha sugerido que el efecto del sGLP-2 es acumulativo. En el presente estudio, la mayoría de los pacientes que lograron la independencia de la NP recibió un tiempo medio de tratamiento de 25,8 semanas (± 16,3 DE).
- Todos los pacientes que lograron la independencia de la NP con sGLP-2 se mantuvieron libres de NP, con la excepción de un paciente que debió reiniciar el soporte EV debido a insuficiencia renal aguda y litiasis.
- En esta cohorte, el 100% de los pacientes que lograron suspender la NP tenían un colon total o parcial en continuidad, lo cual sugiere que la inclusión del colon como parte de la anatomía remanente posterior al CRATGI es un factor favorable para lograr la independencia de la NP.
- El efecto más importante del sGLP-2 es promover los cambios estructurales y funcionales en el intestino, lo cual permite reducir o retirar gradualmente la NP.
- Otra contribución significativa de este estudio, probablemente la más relevante y que puede ser considerada prueba de concepto, es el hecho de que en el largo plazo 4 de 7 pacientes que ya no recibían NP pudieron suspender el tratamiento con sGLP-2, con una media de tiempo de tratamiento de 63,5 semanas (± 45,2 DE).
Conclusiones
- Este estudio confirmó que sGLP-2 debería ser considerado parte del tratamiento estándar para la rehabilitación postquirúrgica en pacientes con insuficiencia intestinal crónica.
- A pesar de ser utilizado en países de ingresos medios, se puede obtener la cobertura por parte de las aseguradoras de salud al indicarlo de manera juiciosa y con el objetivo de beneficiar a los pacientes con la mejor posibilidad para lograr la autonomía intestinal.
- Solar H, Doeyo M, Ortega M, De Barrio S, Olano E, Moreira E, Buncuga M, Manzur A, Crivelli A, Gondolesi G. Postsurgical Intestinal Rehabilitation Using Semisynthetic Glucagon-Like Peptide-2 Analogue (sGLP-2) at a Referral Center: Can Patients Achieve Parenteral Nutrition and sGLP-2 Independency?(2020). JPEN J Parenter Enteral Nutr. doi: 10.1002/jpen.1983.
- Martínez M, Rumbo C, García Hervás D, Trentadue J, Gondolesi G, Fernández A. Experiencia con el uso de teduglutide en pacientes pediátricos con fallo intestinal en un centro de Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2020;50(3):95-100.
